NDSRI管控進(jìn)入深水區(qū)：標(biāo)準(zhǔn)品成為風(fēng)險評估“生命線”

文章來源：http://www.tjpandora.cn 發(fā)布時間：2025-05-29 瀏覽次數(shù)：90

2023年以來，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)對亞硝胺類雜質(zhì)（尤其是NDSRI，Drug Substance Related Nitrosamines）的控制不斷收緊，要求制藥企業(yè)開展更深入、更系統(tǒng)的雜質(zhì)識別、定量和控制。隨著監(jiān)管要求逐步向雜質(zhì)“結(jié)構(gòu)溯源”與“個性化評估”深入推進(jìn)，NDSRI控制已進(jìn)入深水區(qū)。

而在這場監(jiān)管風(fēng)暴中，標(biāo)準(zhǔn)品的可獲得性與準(zhǔn)確性，成為風(fēng)險評估的“生命線”。

NDSRI挑戰(zhàn)：已不再只是“是否超標(biāo)”，而是“是否識別”

傳統(tǒng)的亞硝胺風(fēng)險評估多集中在NDMA、NDEA等通用結(jié)構(gòu)上，但NDSRI的出現(xiàn)打破了這一范式。由于其結(jié)構(gòu)與API密切相關(guān)，每個藥物都有可能形成獨特的NDSRI，這意味著企業(yè)面臨的不再是“通用風(fēng)險”，而是定制化的未知雜質(zhì)組合。

在FDA、EMA、NMPA的指引中，藥企被要求：

* 基于API結(jié)構(gòu)分析潛在的NDSRI生成路徑；

* 制備NDSRI雜質(zhì)樣品，開展毒理預(yù)測與暴露評估；

* 利用可靠的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行方法開發(fā)與驗證；

* 明確分析方法靈敏度（LLOQ）與定量能力。

這其中，每一步都離不開高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)品支撐。

標(biāo)準(zhǔn)品角色：風(fēng)險評估、方法驗證、毒理預(yù)測三重核心

沒有標(biāo)準(zhǔn)品，所有的“風(fēng)險評估”都只能是紙上談兵。

目前，NDSRI類雜質(zhì)往往在ng/g或ng/mL級別，檢出難度高，且多數(shù)為新合成雜質(zhì)，缺乏市售對照物。企業(yè)若無法獲得高純度標(biāo)準(zhǔn)品，不僅分析方法開發(fā)難以推進(jìn)，連后續(xù)毒理驗證都將停滯。

標(biāo)準(zhǔn)品在NDSRI控制中承擔(dān)以下關(guān)鍵作用：

1. 結(jié)構(gòu)確認(rèn)與雜質(zhì)鑒別：幫助識別目標(biāo)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征與保留時間；

2. 方法建立與定量驗證：支持LC-MS/MS等高靈敏度方法的建立與LLOQ評估；

3. 毒理數(shù)據(jù)建模：作為毒理仿真與閾值估算的基礎(chǔ)，支撐Ames預(yù)測與AI-QSAR模型應(yīng)用；

4. 產(chǎn)品放行與質(zhì)量追溯：確保批次間一致性，滿足監(jiān)管審計需求。

國產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)品崛起：打破技術(shù)與供應(yīng)瓶頸

長期以來，NDSRI類雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)品多依賴海外定制，存在交期長、價格高、合成難等問題。為解決這一卡點，CATO等國內(nèi)企業(yè)持續(xù)推進(jìn)NDSRI標(biāo)準(zhǔn)品的自主研發(fā)，目前已覆蓋多個高風(fēng)險API衍生物，如N-亞硝基葡甲胺（NMAM）、N-亞硝基拉莫三嗪、N-亞硝基卡馬西平等。

國產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)品的成熟供應(yīng)，不僅大幅降低了企業(yè)研發(fā)成本，更為“量化評估-修訂控制策略-支持注冊申報”提供了時間窗口和合規(guī)保障。

結(jié)語：

NDSRI不是“一刀切”的問題，而是藥品結(jié)構(gòu)定制化控制的新命題。標(biāo)準(zhǔn)品，是企業(yè)走出“雜質(zhì)識別黑箱”的關(guān)鍵工具。在深水區(qū)航行，唯有掌握精準(zhǔn)的坐標(biāo)與方向，才能真正實現(xiàn)質(zhì)量與合規(guī)的雙重突圍。