亞硝胺類雜質(zhì)在沙坦類藥物中的污染事件分析與啟示

文章來源：http://www.tjpandora.cn 發(fā)布時(shí)間：2025-02-21 瀏覽次數(shù)：73

2018年以來,全球多個(gè)國家和地區(qū)相繼發(fā)現(xiàn)沙坦類藥物中含有N-亞硝基二甲胺(NDMA)等亞硝胺類雜質(zhì)超標(biāo)的問題,引發(fā)了一系列藥品召回事件。這一事件不僅暴露了藥品質(zhì)量管理體系中的漏洞,也推動(dòng)了全球藥品監(jiān)管部門對(duì)雜質(zhì)控制要求的全面升級(jí)。本文將深入分析亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的根本原因,并總結(jié)各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的應(yīng)對(duì)措施。

亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的根本原因

1. 合成工藝缺陷

沙坦類藥物在合成過程中普遍使用N-二甲基胺基丁基鋰(DMF)作為溶劑,在特定條件下DMF會(huì)分解產(chǎn)生二甲胺。當(dāng)體系中存在亞硝酸鹽時(shí),二甲胺會(huì)與之發(fā)生N-亞硝化反應(yīng)生成NDMA。此外,某些原料藥企業(yè)為提高收率,在合成過程中使用亞硝酸鈉作為催化劑,這也增加了NDMA形成的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 質(zhì)量控制體系不完善

傳統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制體系主要關(guān)注已知雜質(zhì),對(duì)潛在雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不足。許多企業(yè)在工藝開發(fā)和驗(yàn)證階段未充分考慮反應(yīng)條件變化可能導(dǎo)致的雜質(zhì)產(chǎn)生,也未建立相應(yīng)的檢測(cè)方法。

3. 供應(yīng)鏈管理漏洞

原料藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)上游原材料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系要求不夠嚴(yán)格,未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制原材料中可能存在的致nitrosamine前體物質(zhì)。同時(shí),某些企業(yè)為降低成本而頻繁更換供應(yīng)商,增加了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

全球監(jiān)管應(yīng)對(duì)措施

1. 檢測(cè)方法完善

各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼建立了亞硝胺類雜質(zhì)的檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn),包括氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)和液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(LC-MS)等。同時(shí)要求企業(yè)開展雜質(zhì)檢測(cè)方法驗(yàn)證,確保方法的準(zhǔn)確性和可靠性。

2. 限度值要求提升

歐美藥典委員會(huì)制定了更嚴(yán)格的亞硝胺類雜質(zhì)限度值標(biāo)準(zhǔn)。例如,NDMA的每日限量值從原來的96ng降低到26.5ng。監(jiān)管機(jī)構(gòu)還要求企業(yè)對(duì)已上市產(chǎn)品進(jìn)行全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和雜質(zhì)含量檢測(cè)。

3. 預(yù)防性管控措施

監(jiān)管部門要求企業(yè):

- 全面評(píng)估原料藥合成工藝中可能產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

- 優(yōu)化工藝參數(shù),減少或避免使用可能導(dǎo)致亞硝胺形成的原料和溶劑

- 加強(qiáng)供應(yīng)商審計(jì)和原材料質(zhì)量控制

- 建立雜質(zhì)形成機(jī)理研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系

4. 信息透明度提升

各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)加強(qiáng)了信息共享和協(xié)作,建立了藥品質(zhì)量問題預(yù)警機(jī)制。同時(shí)要求企業(yè)及時(shí)披露質(zhì)量問題并采取主動(dòng)召回等措施,提高了整個(gè)行業(yè)的透明度。

啟示與建議

1. 強(qiáng)化源頭管理：企業(yè)應(yīng)從工藝開發(fā)階段就充分考慮潛在雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn),建立完善的質(zhì)量研究體系。

2. 提升檢測(cè)能力：加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室硬件設(shè)施建設(shè),培養(yǎng)專業(yè)技術(shù)人才,確保具備及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制雜質(zhì)的能力。

3. 完善質(zhì)量體系：建立覆蓋原料、中間體、成品全過程的質(zhì)量控制體系,加強(qiáng)供應(yīng)商管理。