這一階段的目的是合成出標(biāo)準(zhǔn)品原料，實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)品從0到1的突破。該階段主要的工作有：

1、了解客戶對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品的定制需求，了解該標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)構(gòu)式，純度/含量，數(shù)量要求；

2、通過(guò)研發(fā)團(tuán)隊(duì)研判，結(jié)合科學(xué)文獻(xiàn)及技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)出該標(biāo)準(zhǔn)品的最優(yōu)合成路線（從合成反應(yīng)的難易度、合成步數(shù)、最終成品率等方面綜合考慮），如以下的標(biāo)準(zhǔn)品合成路線；

上述的標(biāo)準(zhǔn)品合成設(shè)計(jì)路線中，可以看到合成步驟一共是4步。

3、根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)品合成路線，開(kāi)始合成每一步的中間產(chǎn)物，直至得到目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品原料。每一步中間產(chǎn)物合成都經(jīng)歷以下步驟：

1） 進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，得到含有中間產(chǎn)物、溶劑、水，以及其他物質(zhì)的混合液；

2） 將混合液進(jìn)行分離純化，得到中間產(chǎn)物含量很高的物料；

3） 進(jìn)行濃縮旋蒸，進(jìn)一步提高物料中中間產(chǎn)物含量；

4） 進(jìn)行低溫冷凍干燥，得到最終中間產(chǎn)物；

5） 對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)環(huán)節(jié)包括：核磁及質(zhì)譜定性分析，液相色譜定量分析。

4、通過(guò)每一步中間產(chǎn)物的合成，最終拿到標(biāo)準(zhǔn)品原料產(chǎn)品。

這一階段的目的是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品原料的穩(wěn)定性、均勻性和可溯源性進(jìn)行確證，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)定賦值，譬如標(biāo)定產(chǎn)品的純度及含量、生成產(chǎn)品的質(zhì)量證書(shū)，以及定性及定量檢測(cè)圖譜。

分析步驟：

1）標(biāo)準(zhǔn)品定性分析。

結(jié)合核磁共振波譜儀和質(zhì)譜儀，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品原料的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行定性分析，目的是確定這個(gè)產(chǎn)品確實(shí)是我們需要的。

核磁常用的分析方法有 HNMR（氫譜核磁分析），特殊情況可以增加CNMR（碳譜核磁分析）、FNMR（氟譜核磁分析）、核磁二維譜等。

2）定量分析。

通過(guò)高效液相色譜儀（HPLC），卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀（Karl Fischer），熱重分析儀（TGA），三重四級(jí)桿質(zhì)譜（LCMSMS）測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)品原料的純度及含量。

水分分析：利用卡爾費(fèi)休水分測(cè)定儀（Karl Fischer）測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)品原料的含水量；

無(wú)機(jī)物分析：利用熱重分析儀（TGA）對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品原料加熱到800℃，將剩余的熾灼殘?jiān)M(jìn)行計(jì)量，測(cè)定無(wú)機(jī)物含量。

1、穩(wěn)定性研究

將標(biāo)準(zhǔn)品原料放置1周、1/3/6/9/12/18/24個(gè)月等時(shí)長(zhǎng)，定期檢測(cè)產(chǎn)品指標(biāo)。目的是確定該產(chǎn)品的有效使用周期。對(duì)應(yīng)的原理、數(shù)據(jù)及計(jì)算公式如下：

2.均勻性研究。

從標(biāo)準(zhǔn)品原料的不同部位進(jìn)行抽樣（上中下層，側(cè)面等部位）-檢測(cè)-統(tǒng)計(jì)結(jié)果。目的是確保標(biāo)準(zhǔn)品原料的每個(gè)部分都是充分均勻的，都能達(dá)到定量分析所測(cè)定的含量或純度水平。

    對(duì)應(yīng)的原理、方法及計(jì)算公式：

抽樣

檢測(cè)

統(tǒng)計(jì)

將核磁NMR，液相質(zhì)譜LC-MSMS，氣相質(zhì)譜GC-MS，高效液相色譜HPLC，熱重分析儀TGA，卡爾費(fèi)休水分分析儀Karl Fischer對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品原料的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行整合修正，最終確定標(biāo)準(zhǔn)品的純度、含量、水分等各屬性及圖譜，原理及計(jì)算公式如下：

最終的計(jì)算公式

評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)品原料純度或含量數(shù)值的誤差范圍，CATO標(biāo)準(zhǔn)品量值基本控制在±2%非常小的誤差范圍。

量值的計(jì)算公式：

標(biāo)定賦值完成后的標(biāo)準(zhǔn)品，將隨附一份“身份證”——COA及圖譜證書(shū)，這份“身份證”詳細(xì)標(biāo)識(shí)了標(biāo)準(zhǔn)品的各種屬性。按照不同的標(biāo)準(zhǔn)品屬性，其儲(chǔ)存方式大致分為常溫、冷藏、冷凍三種儲(chǔ)存方式，達(dá)到藥品級(jí)的儲(chǔ)存標(biāo)準(zhǔn)。

以上就是以CATO標(biāo)準(zhǔn)品為例，展示的標(biāo)準(zhǔn)品生產(chǎn)過(guò)程。每一支量值準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)品背后，是一個(gè)跨化學(xué)合成、生物醫(yī)藥、分析檢測(cè)學(xué)科專業(yè)團(tuán)隊(duì)的精密協(xié)同。