“發(fā)補”即補充資料通知，是藥審中心（CDE）對藥品注冊申請進行技術審評后，針對現(xiàn)有申報資料不能說明藥品質(zhì)量控制、安全性、有效性評價的關鍵問題，向藥品申請人發(fā)出補充資料的通知。這個“發(fā)補”通知是CDE與藥品注冊申請人交換意見的主要形式，申請人應根據(jù)此提交補充申請。

1. 正式發(fā)補：

藥審中心原則上提出一次補充資料要求。

反饋時限：申請人在80個工作日內(nèi)提交。（不計入藥品審評時限）

完成發(fā)補后啟動審評：審評時限延長三分之一；優(yōu)先審評審批時限延長四分之一。

2. 發(fā)補咨詢

申請人對發(fā)補要求有疑問，可在接到書面補充資料通知起10個工作日內(nèi)，提出發(fā)補咨詢。藥審中心在15個工作日內(nèi)完成答復。

3. 發(fā)補異議

申請人對發(fā)補咨詢的答復仍有異議，在收到答復意見起10個工作日內(nèi)，提出發(fā)補異議。藥品審評技術委員會于15個工作日進行綜合評價。

情形一：需調(diào)整發(fā)補要求的，3個工作日內(nèi)重新技術審評并告知申請人；

情形二：無需調(diào)整發(fā)補要求的，3個工作日內(nèi)告知申請人不同意理由和依據(jù)。

藥物發(fā)補的準備工作是確保申請材料的準確性和完整性，以響應監(jiān)管部門的請求或解決問題。以下是藥物發(fā)補準備工作的一般步驟：

1. 召開會議和分工：

收到監(jiān)管部門（如CDE）的發(fā)補通知后，召集相關部門的負責人，包括研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、質(zhì)量（QA和QC）等，進行會議討論。在會議中，將發(fā)補通知中的問題進行分解和細化，明確每個問題的責任人，確保每個問題都有專人負責解決。如果需要，可以考慮聘請第三方咨詢公司，以獲取專業(yè)意見和幫助解讀監(jiān)管部門的要求。

2. 制定任務計劃：

根據(jù)會議討論的結果和問題分配，制定詳細的任務計劃。制定時間進度表，明確每個任務的截止日期和負責人。定期召開會議，匯報工作進度，確保按計劃推進工作。

3. 數(shù)據(jù)核對和準確性：

在答復發(fā)補通知時，務必仔細核對所有相關數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的準確性和一致性。

對比原始申報資料中的數(shù)據(jù)，確保不會出現(xiàn)數(shù)據(jù)不一致的情況，以避免被指責作假。

4. 資料整理和裝訂：

按照發(fā)補通知中列出的問題，制作一個詳細的目錄，以便清晰地整理和組織申請材料。

將附件按照目錄進行整理，并考慮使用彩頁隔開不同的附件，以提高文件的可讀性和區(qū)分度。

以上步驟可以幫助藥物公司有效地應對監(jiān)管部門的發(fā)補通知，確保及時、準確地提供所需的信息和數(shù)據(jù)，以推動藥物審批進程順利進行。此外，公司也應根據(jù)具體情況制定適用的流程和標準操作規(guī)程，以確保在發(fā)補準備過程中不遺漏任何關鍵步驟。

藥審中心的發(fā)補問題主要來源于生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、質(zhì)量標準和穩(wěn)定性試驗等方面。具體問題可能包括以下幾個方面：

1、生產(chǎn)工藝問題：

工藝描述不詳盡：藥物注冊申請中的工藝描述可能不夠詳細或清晰，缺乏關鍵參數(shù)和步驟的明確說明，使得審評人員無法準確理解工藝流程和操作方法。

關鍵參數(shù)未確定：藥物制造過程中的關鍵參數(shù)，如溫度、壓力、pH值等可能未經(jīng)充分驗證或確定，這會導致審評人員對工藝的有效性和可行性產(chǎn)生疑慮。

2、質(zhì)量研究問題：

研究不充分：藥物注冊申請中的質(zhì)量研究可能存在不充分的問題，如研究樣本數(shù)量不足、研究設計不完善、數(shù)據(jù)不全面等，這會影響審評人員對藥物質(zhì)量特性和效果的評估。

數(shù)據(jù)缺失或不合理：藥物注冊申請中的質(zhì)量研究數(shù)據(jù)可能存在缺失或不合理的情況，如結果與理論不符、數(shù)據(jù)矛盾等，這會引起審評人員對數(shù)據(jù)真實性和可靠性的疑問。

3、質(zhì)量標準問題：

限度不合適：藥物質(zhì)量標準中設置的限度值可能不符合相關法規(guī)要求或臨床實踐，或者沒有充分的科學依據(jù)，這會引起審評人員對藥物質(zhì)量控制的質(zhì)疑。

檢查項目不全面：藥物質(zhì)量標準中可能存在檢查項目不全面的問題，未覆蓋到關鍵質(zhì)量參數(shù)或未考慮到可能的附加雜質(zhì)，這會使得審評人員對藥物質(zhì)量的評估不充分。

4、穩(wěn)定性試驗問題：

試驗設計不合理：藥物注冊申請中的穩(wěn)定性試驗設計可能存在缺陷，如樣本數(shù)量不足、試驗時長不合理、試驗條件不準確等，這可能導致審評人員對藥物穩(wěn)定性的評估產(chǎn)生疑慮。

數(shù)據(jù)不合理：穩(wěn)定性試驗結果可能出現(xiàn)不合理的情況，如數(shù)據(jù)波動過大、穩(wěn)定性趨勢不明確等，這會引起審評人員對試驗結果的可信度和穩(wěn)定性的擔憂。

復核藥檢所的發(fā)補問題主要來源于方法復核不通過和復核結果不合格。原因具體展開如下：

1、方法撰寫問題：藥檢所進行方法復核時，可能發(fā)現(xiàn)藥品申請人提供的方法存在撰寫問題，如描述不清晰、步驟不準確或參數(shù)設置不完整等。這會導致復核不通過，需要藥品申請人進行補充或修正。

2、方法不符合要求：藥檢所復核發(fā)現(xiàn)藥品申請人提供的方法與相關要求不符，如未滿足法規(guī)或標準的要求、使用了不適當?shù)脑噭┗騼x器設備等。這可能導致復核結果不合格，需要藥品申請人提供符合要求的方法。

3、方法無法重現(xiàn)：藥檢所在復核過程中可能發(fā)現(xiàn)藥品申請人提供的方法無法重現(xiàn)所描述的結果，無法得到一致的實驗結果。這可能是由于方法的不完整性、不明確的步驟或參數(shù)設置問題等。藥品申請人需要提供能夠重現(xiàn)的方法或解釋為何無法重現(xiàn)的原因。

4、結果不合格：藥檢所復核結果可能顯示藥品申請人提供的檢測結果不符合要求，如超過限度、檢出物超標等。這可能是由于樣品自檢不認真、產(chǎn)品不穩(wěn)定或檢驗員操作不規(guī)范等原因引起的。藥品申請人需要提供合格的結果或解釋不合格的原因，并采取相應的措施進行改進。

五、藥物發(fā)補的補充資料要求

CDE（中國藥監(jiān)局）通常會根據(jù)提交的全部補充資料來評估申請材料是否已滿足要求。如果提交的資料仍然不足以滿足其要求，CDE可能會發(fā)出“補充資料問詢函”來進一步請求所需信息或澄清問題。這是一個機會，允許申請人提供缺失或不完整的信息，以便滿足監(jiān)管部門的要求。

在收到“補充資料問詢函”后，申請人應迅速采取行動，根據(jù)問詢函中的具體要求，提供所需的信息和數(shù)據(jù)。這通常需要密切合作的不同部門，包括研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、質(zhì)量等，以確保及時且準確地回應監(jiān)管部門的要求。

總之，如果補充的資料仍未達到要求，CDE通常會給予申請人進一步的機會，以滿足其要求，以便審批程序能夠順利進行。然而，為了避免延誤審批進程，申請人應積極響應監(jiān)管部門的要求，并盡最大努力提供滿足要求的資料。

1. 按時一次性提交全部補正資料：

   - 請確保根據(jù)補充資料通知中規(guī)定的時間表和內(nèi)容要求，按時提交所有必要的補正資料。

2. 使用規(guī)范的文件袋和紙張：

   - 所有提交的補正資料必須裝入合適的文件袋。

   - 使用A4型紙張，確保所有文件的一致性和整潔。

   - 在每份資料上加蓋申請人的有效印章。

3. 標明重要信息：

   - 文件袋的正面應清晰注明以下信息：

     - 受理號：CDE受理號碼

     - 品名：藥物品名

     - 申報單位：提交申請的單位名稱

     - 申報事項：申請的具體事項或申請類型

     - 聯(lián)系人：負責聯(lián)系的人員姓名

     - 聯(lián)系電話：聯(lián)系人的電話號碼

4. 資料的整理和排列：

   - 文件袋中的資料排列應該有序，并嚴格按照以下順序：

     - 補正資料通知的復印件

     - 資料目錄，詳細列出包含的文件和其描述

     - 技術資料，按照補充資料通知中各項意見的順序排列，并在每份資料上注明是否為原件或復印件。

遵守這些補正資料要求有助于確保提交的材料被CDE有效地處理和審查，減少可能的延誤和不必要的問題。同時，清晰標記和有序排列的資料可以提高整個審批過程的效率，確保您的申請得到及時處理。

1、認真學習ICH和中國藥典相關指導原則、法規(guī)等：研發(fā)人員和注冊人員應當充分學習和了解藥物注冊的相關指導原則和法規(guī)，如ICH（國際藥物注冊指導原則）和中國藥典。這些指導原則提供了規(guī)范和要求，對藥物注冊申請的準備和提交提供了明確的指引。遵循這些指導原則可以減少因未滿足法規(guī)要求而引起的發(fā)補問題。

2、研究要充分：

關鍵質(zhì)量屬性的選擇與評估：在藥物研發(fā)過程中，對關鍵質(zhì)量屬性（CQA）進行充分的選擇和評估。CQA定義確定了影響藥物質(zhì)量和效果的關鍵特性，正確選擇和評估CQA可以減少因關鍵質(zhì)量屬性不明確或評估不充分而導致的發(fā)補問題。

3、解決雜質(zhì)對照品問題：

①國外上市但國內(nèi)未上市的藥物：積極尋找相關雜質(zhì)信息，通過合作、購買或技術交流等方式獲取必要的雜質(zhì)對照品信息。

②注冊標準中缺乏雜質(zhì)名稱和結構信息：進行更深入的研究和實驗，盡可能確定并提供雜質(zhì)的名稱和結構信息。

③雜質(zhì)信息不完整或難以獲得：與專業(yè)機構、合作伙伴或獨立實驗室合作定制合適的雜質(zhì)對照品，以支持藥物注冊申請中對雜質(zhì)的評估和控制。

4、質(zhì)量標準和CTD資料撰寫：在準備藥物注冊申請資料時，認真撰寫質(zhì)量標準和CTD（藥品注冊申請的統(tǒng)一文檔）資料。質(zhì)量標準應準確、詳盡地描述藥物的質(zhì)量特性和測試方法，確保符合規(guī)范要求。CTD資料應按照指定的格式和結構進行撰寫，邏輯清晰，內(nèi)容完整，以滿足審評人員對資料的評估需求。

通過認真學習相關指導原則和法規(guī)、充分研究、解決雜質(zhì)對照品問題以及準確撰寫質(zhì)量標準和CTD資料，可以大大減少藥物發(fā)補問題的發(fā)生。這些措施有助于提高藥物注冊申請的質(zhì)量和合規(guī)性，推動審評的順利進行。減少發(fā)補，選擇CATO標準品，為審評成功率加持。