藥物雜質(zhì)來源于藥物生產(chǎn)儲(chǔ)存的各個(gè)環(huán)節(jié)，從藥物的起始原料-合成過程-原料藥-輔料或賦形劑-藥物制劑-藥包材-藥物儲(chǔ)存，均有可能產(chǎn)生藥物雜質(zhì)。

按照來源，藥物雜質(zhì)分為：工藝雜質(zhì) (包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等)、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等藥物雜質(zhì)；

按照理化性質(zhì)，藥物雜質(zhì)分為: 有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑；

按照毒性分類，藥物雜質(zhì)分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等；

按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，藥物雜質(zhì)可分為：其它甾體、其它生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。

藥物雜質(zhì)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)主要有：ICH Q3A(R)：New drug substances和ICH Q3B(R)：New drug products 兩項(xiàng)，分別明確了原料藥及制劑產(chǎn)品的藥物雜質(zhì)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。

       光譜檢驗(yàn)方式

光譜檢驗(yàn)方法是利用藥品主成分和藥物雜質(zhì)之間的光學(xué)性質(zhì)差異而進(jìn)行檢測(cè)的方法，光譜法可以借助有關(guān)的參數(shù)對(duì)藥物雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。主要的光譜檢驗(yàn)方法有紫外-可見分光光度法、紅外分光光度法、原子吸收分光光度法、核磁共振質(zhì)譜法和熱分析法等，這些方法各有特點(diǎn)。

紫外分光光度法具有較高的靈敏度，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，操作儀器也得到了很好地普及。

紅外分光光度法主要用在檢查藥物的有效性上，非常適用于某些多晶型藥物的雜質(zhì)檢測(cè)譬如能將甲苯咪唑中的A晶型檢測(cè)出來。

原子吸收分光光度法是一種靈敏度很高的測(cè)定方法，廣泛用于微量金屬元素的分析，最重要是檢查藥物中的金屬雜質(zhì)；在檢查特殊雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的過程中則采用核磁共振譜方式。

熱分析法廣泛應(yīng)用于藥物的多晶型、物相轉(zhuǎn)化、結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑、純度、熱穩(wěn)定性，以及基于相容性的固體分散系統(tǒng)、脂質(zhì)體、藥物輔料相互作用(預(yù)測(cè)藥物與賦形劑間的可配伍性)等的研究。

       色譜檢驗(yàn)方式

色譜檢測(cè)方式主要是將藥物主成分及藥物雜質(zhì)之間的色譜關(guān)系進(jìn)行比較，將其中所含的特殊雜質(zhì)成分檢查出來。色譜檢驗(yàn)方式主要包括紙色譜法、薄層色譜法、氣象色譜法、高效液相色譜法以及超臨界流體色譜法。

紙色譜法通常用于極性較大的藥物或放射性藥物的檢查。該法展開時(shí)間長(zhǎng)、斑點(diǎn)較為擴(kuò)散、不能用強(qiáng)酸等腐蝕性顯色劑。

薄層色譜法主要是用于檢查雙氫青蒿素中所含有的藥物雜質(zhì)，這種檢測(cè)方式操作相對(duì)簡(jiǎn)單，應(yīng)用也比較便捷，其不需要借助特別昂貴的儀器設(shè)備。例如:采用薄層掃描方式檢查光譜消毒殺菌劑中的氯苯胺。分離效果高、快速、便捷是其主要的特點(diǎn)，可以作為高效液相色譜的輔助檢查方式，進(jìn)行無紫外吸收。

氣相色譜法是采用氣體為流動(dòng)相(載氣)流經(jīng)裝有填充劑的色譜柱，進(jìn)行分離測(cè)定的色譜方法。物質(zhì)或其衍生物氣化后，被載氣帶入色譜柱進(jìn)行分離，各組分先后進(jìn)入檢測(cè)器，用數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄色譜信號(hào)。利用氣相色譜方式可以檢查鹽酸美金剛胺中的特殊雜質(zhì)。因?yàn)闅庀嗌V方式主要需要樣品氣化，這種檢測(cè)方式受到揮發(fā)性的限制，主要檢查揮發(fā)性雜質(zhì)或者藥物生產(chǎn)時(shí)所具有的有害有機(jī)溶劑殘留總量，其中主要包括苯、二氯甲烷、二氧六環(huán)以及甲苯等物質(zhì)。

  高效液相色譜法是藥物雜質(zhì)檢查的主要方式，分離效能高、專屬性強(qiáng)和檢測(cè)靈敏，適用于有機(jī)雜質(zhì)，但更多地用于含量測(cè)定。按照藥物以及特殊雜質(zhì)的性質(zhì)差異性進(jìn)行劃分，高效液相色譜法可以劃分為幾種類型。其主要包括反相高效液相色譜法、正相高效液相色譜法、離子抑制高效液相色譜法。反相高效液相色譜法用于檢查硫酸新霉素中的藥物雜質(zhì)，離子抑制高效液相色譜法用于檢測(cè)唬乙紅霉素中的藥物雜質(zhì)。除此之外，在藥物對(duì)映體的拆分中還可以應(yīng)用高效液相色譜法，又被稱為手性色譜法。由于手性藥物的藥物作用、毒副作用以及分子立體結(jié)構(gòu)形狀之間具有較大的聯(lián)系性，所以還需要檢查映體的純度，確保藥物的作用，從而降低毒副作用。高效液相色譜法還能提供痕量水平測(cè)定過程中所需要的靈敏度，能將特殊雜質(zhì)的總量檢測(cè)出來，同時(shí)還能將一些特殊雜質(zhì)的含量檢測(cè)出來。這種檢測(cè)方式是用于藥物雜質(zhì)檢測(cè)的主要方式。

超臨界流體色譜法，被廣泛用于天然物、藥物、表面活性劑等物質(zhì)的藥物雜質(zhì)分析中，采用超臨界流體SF作為流動(dòng)相，具有檢測(cè)方式和固定相種類多樣的特點(diǎn)，較好地彌補(bǔ)了高效液相色譜和氣相色譜的不足。

由于藥物雜質(zhì)的種類較多，而且產(chǎn)生于藥物制造到上市的各個(gè)環(huán)節(jié)，因此控制策略和控制方法相應(yīng)多種多樣。根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，雜質(zhì)控制點(diǎn)可分為源頭控制、過程控制、終點(diǎn)控制?？刂品椒ㄓ卸喾N，例如性狀、晶型、熔點(diǎn)、比旋度、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、氯化物、硫酸鹽、pH值、溶液顏色和澄清度、熾灼殘?jiān)?、重金屬、元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)等。

源頭控制

1、起始原料

對(duì)起始原料進(jìn)行質(zhì)量控制可以從以下方面考慮：

（1）根據(jù)ICH Q11，嚴(yán)格篩選并確定起始原料（外購(gòu)或自行生產(chǎn)），確定合成路線

（2）所確定的起始原料生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定，規(guī)模可以滿足原料藥的商業(yè)生產(chǎn)需要

（3）對(duì)所確定的起始原料生產(chǎn)商進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)（外購(gòu)情況），生產(chǎn)商應(yīng)有良好的生產(chǎn)、質(zhì)量控制體系。獲得供應(yīng)商起始物料的生產(chǎn)工藝，結(jié)合自身工藝特點(diǎn)，分析起始物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，特別是起始物料及其雜質(zhì)在后續(xù)工藝中，是否去除或者轉(zhuǎn)化，從而針對(duì)性的建立起始物料的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（4）根據(jù)原料藥的合成工藝，API分子結(jié)構(gòu)，相關(guān)EMA審評(píng)報(bào)告，IF文件和化學(xué)機(jī)理分析初步確定降解雜質(zhì)。

（5）原料藥生產(chǎn)廠家應(yīng)根據(jù)所確定的起始原料的生產(chǎn)工藝，對(duì)其雜質(zhì)（起始原料、中間體、副產(chǎn)物、試劑、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)）進(jìn)行全面的匯總分析，建立分析方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。這其中要經(jīng)歷方法建立、方法學(xué)驗(yàn)證、方法轉(zhuǎn)移等階段。最后還要將新建立的方法與廠家方法進(jìn)行多批次的數(shù)據(jù)對(duì)比，證明方法是否可行。

2、輔料

在制劑的開發(fā)階段，應(yīng)進(jìn)行不同供應(yīng)商、不同級(jí)別、粒度、酸堿度等輔料的對(duì)比研究工作，根據(jù)相容性、穩(wěn)定性、工藝可行性等結(jié)果確定合適的供應(yīng)商，并制定針對(duì)這個(gè)特定品種的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，有效保證產(chǎn)品質(zhì)量。

過程控制

1、生產(chǎn)過程控制

應(yīng)避免選擇可能產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)的工藝。對(duì)于原料藥合成過程中用到的各種有機(jī)試劑、無機(jī)試劑、催化劑等，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行來源和去向分析，要建立分析方法進(jìn)行檢測(cè)，積累數(shù)據(jù)，制定合理的控制策略。有些雜質(zhì)的控制策略未包括在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，但已經(jīng)內(nèi)含在工藝當(dāng)中了，如精制步驟的順序、試劑加入順序、加料速度、攪拌方式、攪拌速度、降溫時(shí)間、pH、干燥時(shí)間等。

對(duì)于手性藥物而言，在研究與制備過程中需要隨時(shí)關(guān)注與控制其光學(xué)純度。在有的原料藥合成工藝中，如果從工藝中對(duì)產(chǎn)品的光學(xué)純度進(jìn)行了有效的全程控制，就能從根本上控制終產(chǎn)品的質(zhì)量。

對(duì)于制劑生產(chǎn)過程中由于光照、氧化、水解作用等產(chǎn)生的雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合工藝進(jìn)行分析和控制，控制方法和參數(shù)應(yīng)根據(jù)大生產(chǎn)規(guī)模下確定的工藝參數(shù)進(jìn)行確定，并能夠保證方法有效、可重現(xiàn)。

2、中間體控制

對(duì)于中間體和副產(chǎn)物等雜質(zhì)，應(yīng)充分體現(xiàn)過程控制的理念。對(duì)于關(guān)鍵中間體，如果不同規(guī)模、多批次的檢測(cè)結(jié)果表明存在起始原料、副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物，這些雜質(zhì)含量較大或可能對(duì)下一步反應(yīng)存在影響，那么，應(yīng)在中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)研究和控制，HPLC法是首選方法。

必要時(shí)，對(duì)敏感因素（如光、溫度、水分、氧等）應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)陌b材料、規(guī)定合理的貯藏條件進(jìn)行控制，采用如黑色袋密封、鋁桶包裝、充氮、冷藏保存等?？筛鶕?jù)中間體的穩(wěn)定性考察結(jié)果，制定中間體的保存條件和保存期限。

如果中間產(chǎn)品不能夠滿足所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)也可根據(jù)前期的研究結(jié)果，選擇可行的再處理方法對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行再處理使其滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但這些特殊情況應(yīng)在申報(bào)資料中進(jìn)行說明。

終點(diǎn)控制

終點(diǎn)控制是指在終產(chǎn)品（原料藥、制劑）中進(jìn)行控制。通常，在終產(chǎn)品中進(jìn)行雜質(zhì)控制就是要制定一個(gè)或多個(gè)合理可行的雜質(zhì)檢查方法和限度。

1、原料藥

原料藥雜質(zhì)檢查方法的建立需要在全面雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行，例如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)，方法研究中需要考察方法的檢出能力（重點(diǎn)是分離度、靈敏度），CDE往往要求采用已知雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行方法研究與方法學(xué)驗(yàn)證。不同工藝生產(chǎn)的原料藥，起始原料、中間體、副產(chǎn)物、殘留溶劑可能是不同的，但是降解雜質(zhì)應(yīng)該是一樣的，因此要結(jié)合國(guó)內(nèi)外藥典、文獻(xiàn)、審評(píng)報(bào)告等進(jìn)行降解雜質(zhì)的分析，對(duì)比已有標(biāo)準(zhǔn)中的方法，考察對(duì)于降解雜質(zhì)的檢測(cè)能力。

對(duì)于毒性雜質(zhì)（含亞硝胺類雜質(zhì)），應(yīng)根據(jù)國(guó)內(nèi)外官方方法并采用官方規(guī)定（或推薦）限度進(jìn)行研究（如LC-MS-MS/LC-MS法）。

無機(jī)雜質(zhì)除了要進(jìn)行藥典規(guī)定的常規(guī)檢查（熾灼殘?jiān)?、重金屬等）外，還要參考ICH Q3D或今后的2020版藥典《元素雜質(zhì)限度和測(cè)定指導(dǎo)原則》根據(jù)金屬雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和分類管理結(jié)合制劑的暴露量合理制定元素雜質(zhì)的限度。

對(duì)于注射級(jí)原料藥中由生產(chǎn)工藝中引入或貯存中不穩(wěn)定而產(chǎn)生的雜質(zhì)或有色雜質(zhì)，可采用溶液澄清度和溶液顏色檢查法對(duì)其進(jìn)行控制，控制方法詳見藥典相關(guān)通則。

對(duì)于一致性評(píng)價(jià)中的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立或原料藥仿制申報(bào)而言，應(yīng)將已有標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外最新版的藥典方法（如ChP、USP、BP、EP、JP等）進(jìn)行對(duì)比，選擇相對(duì)較嚴(yán)格的或合理的限度進(jìn)行雜質(zhì)控制。對(duì)于沒有國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥而言，應(yīng)關(guān)注申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目設(shè)置的全面性和雜質(zhì)限度的合理性，此時(shí)可以查找FDA、EMA、日本IF文件等審評(píng)資料，參考其中的規(guī)定進(jìn)行研究和控制。

2、制劑

制劑應(yīng)重點(diǎn)控制的是降解雜質(zhì)，原則上對(duì)于已在原料藥中控制（除了毒性雜質(zhì)外）且在制劑生產(chǎn)及貯存過程中含量沒有增加的工藝雜質(zhì)，制劑中一般可不再控制（在計(jì)算降解產(chǎn)物總量時(shí)，也可以不將其計(jì)算在內(nèi)）。此處的降解雜質(zhì)主要是指加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)或?qū)嶋H貯藏過程中出現(xiàn)的原料藥降解雜質(zhì)。此外，制劑工藝過程中殘留/新產(chǎn)生的、原料藥與輔料（或輔料中的雜質(zhì)）相互作用而產(chǎn)生的、制劑使用過程中產(chǎn)生的、制劑中存在的毒性雜質(zhì)等也應(yīng)該進(jìn)行研究或控制。對(duì)于異構(gòu)體雜質(zhì)，在穩(wěn)定性試驗(yàn)中也應(yīng)進(jìn)行研究，一方面考察藥物在各種環(huán)境因素下以及放置過程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象；一方面為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供必要的依據(jù)。制劑雜質(zhì)控制中最常見的方法為HPLC法、UPLC法、手性HPLC法、離子色譜法等。

持續(xù)改進(jìn)

一個(gè)原料藥或制劑被批準(zhǔn)上市以后，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)往往不是一成不變的，如EP、USP、ChP標(biāo)準(zhǔn)就經(jīng)常升級(jí)更新，更新后的標(biāo)準(zhǔn)中所控制的雜質(zhì)種類、方法、限度有時(shí)會(huì)之前完全不同。因此，一個(gè)品種的雜質(zhì)控制有時(shí)也是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的過程。

產(chǎn)品在批準(zhǔn)上市后，往往會(huì)有各種“變化”出現(xiàn)，例如原料藥工藝的變更、輔料廠家或輔料生產(chǎn)工藝的變化、制劑生產(chǎn)工藝參數(shù)的變化等，這些變化有時(shí)會(huì)引起產(chǎn)品中雜質(zhì)種類和量上的變化。這時(shí)應(yīng)結(jié)合變更情況并參考最新版藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開展變更研究，重新考慮雜質(zhì)控制，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。